周崧雯医生的科普号

（一）原发性支气管肺癌，最常见的肺部原发肿瘤，发病年龄高峰为60－79岁，家族史、吸烟对肺癌的发病均有影响。肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。原发性支气管肺癌的病理类型包括：1）非小细胞肺癌（NSCLC），占肺癌总数的80%，是最常见的肺癌；2）小细胞肺癌。肺癌的诊断可通过胸部CT初步筛查，进一步全身PET-CT进行准确的分期，要明确肺癌的病理类型还需通过一系列创伤性检查如：气管镜活检、肺穿刺、超声引导下穿刺、胸腔镜等。当前，对于中晚期NSCLC尤其是肺腺癌的病理组织及外周血标本，我们可运用二代测序技术、ARM氏等进行精准的基因检测及分析以指导进一步的个体化治疗，如化疗和\或靶向药治疗，明显延长了患者的生存时间，提高了治疗的疗效。迄今，我们在原发性肺癌的诊治方面已经积累了20多年的宝贵经验，并不断借鉴国际最新技术，进行肺癌的基础和临床研究。同时，临床上有一小部分肺癌患者，由于高龄或合并慢性疾病较多，如合并冠心病、心律失常、糖尿病等，一般情况很差，不能耐受进一步积极诊断及治疗；这部分患者则不建议西医治疗，可选择中医康复治疗。或者患者气喘、咯血等症状特别明显的，此时病人长途劳累可能会加重病情，建议患者在当地先积极对症治疗，控制好症状后再做安排。（二）肺部转移癌，是指原发于其他部位的恶性肿瘤经血液或淋巴液转移到肺脏组织。由于肺脏是全身血液必经之地，且肺循环血流缓慢，因此癌细胞易于滞留在此，而原发的恶性肿瘤多来自乳腺、骨骼、消化道和泌尿生殖系统。肺转移癌的特征：多为两肺多发性结节病灶，大小不一，密度均匀。如肺内单个转移病灶可考虑外科治疗；对于已经出现两肺广泛转移者，则建议进行全身治疗，治疗方案仍然以治疗原发灶（原发的恶性肿瘤）为主。因为转移灶的病理类型与原发灶一致：比如肝癌转移到肺部，此时肺部的病灶其生物学行为及基因型等还是肝癌细胞的特征；如果这时候对肝癌积极治疗，使用的药物能够对肝癌发挥有效作用，那么肺转移癌也能够得到有效的控制。因此，对于其他系统的肿瘤患者，一旦随访过程中发现肺部新增结节，应首先考虑是否为转移癌；可尽快回到诊治原发肿瘤的肿瘤学专家那进行积极的诊疗。（因为原发性肺癌与肺转移癌是两种截然不同的疾病，治疗原发性肺癌的药物并不适合治疗肺部转移瘤）。本文系周崧雯医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

随着各种肺癌驱动基因及耐药基因的研究进展，肺腺癌的治疗已经进入精准治疗的新时代。第一代EGFR通路抑制剂（如易瑞沙、伊瑞可、凯美纳等）在众多的靶向新药当中独树一帜，仍然是当前在临床使用最为广泛且成熟的靶向药。该药对于存在敏感突变的肺腺癌疗效佳，毒副反应轻，患者的耐受性好。但EGFR-TKI平均的有效时间在8到10个月，绝大部分患者会出现获得性耐药，且耐药后存在多种通路的激活，肺癌细胞处于极度活跃的状态。如何应对靶向药耐药，延长治疗的有效时间，是当今国际研究的热点问题。既往在发现肺癌患者耐药时，临床医生多数会选择对患者进行再次活检或肺穿刺以获取组织，并进一步进行基因检测，来寻找导致耐药的原因。但再次的活检或穿刺，或多或少会对患者造成一定程度的创伤，操作的风险也增大了；而且患者出现耐药时，一般情况会变差，创伤性操作的并发症也会增多。因此，运用新技术进行外周血的基因检测，意义重大。外周血的获得很简便、安全，可以多次抽取，前后对照，因此对患者治疗过程中的基因变化情况有一个延续性的观察。不仅能对患者耐药的原因进行详细分析，还能灵敏地监测到何时出现耐药迹象（这往往要比影像学出现病灶增大的时间要提前，因此对提前干预帮助患者克服耐药意义重大）。NGS二代基因测序技术是目前基因检测最新技术，能灵敏的检测到外周血中的游离DNA，因此能准确捕捉到耐药信号并帮助判断患者是否出现新的耐药基因。由于此技术具有高通量的特征，一次检测可测多个基因，因此除了筛查已知的热点基因，还可检测未知基因，对寻找耐药新靶点研发靶向新药，意义重大。在张江高科技园区的重点项目支撑下，我们已顺利开展通过检测外周血基因NGS基因来指导肺腺癌患者的个体化治疗。目前已帮助很多肺腺癌患者找到了治疗靶点，并分析了一些临床少见病例的产生原因，尤其是在靶向药耐药时分析了导致耐药的原因，从而使患者得到更为精准的治疗，对临床寻找耐药新机制起到了重要作用。随着该项技术的不断成熟及推广，将在临床得到更为广泛的使用，帮助更多的肺腺癌患者克服靶向药耐药，提高疗效，实现个体化精准治疗。

第一代EGFR-TKI（包括特罗凯、易瑞沙、凯美纳）在临床的广泛应用为NSCLC患者带来了新的曙光。然而，对靶向药敏感的患者或早或晚都会出现耐药。研究表明，EGFR-TKI出现获得性耐药的平均时间为12个月。EGFR-TKI耐药的具体机制尚未完全阐明，其耐药原因归纳如下：1）EGFR基因出现二次突变。2）MET基因的扩增。3）癌细胞组织类型转变（非小细胞肺癌转变为小细胞肺癌）。4）其他：EGFR 旁路信号通路的激活、上皮-间质转化等。耐药后怎么办？目前我们的临床对策总结如下：1. 化疗：由于化疗与靶向药治疗的作用机制截然不同，故当患者出现靶向药耐药后，对于一般情况良好的患者，可考虑使用化疗（酌情选择两药或单药治疗），部分患者仍会敏感。2. 伽马刀治疗：部分患者原发灶缓慢增大，活性增强，已到达耐药标准，同时全身其他部位病情稳定。对这部分患者，可考虑继续予原靶向药（第一代EGFR-TKI）治疗，同时联合病灶局部治疗（如伽马刀治疗等）。3. 使用第二代EGFR-TKI靶向药：阿法替尼，是一种不可逆的酪氨酸激酶拮抗剂，主要针对EGFR基因检测阴性及第一代TKI耐药的患者。该药已在美国等国上市（近期即将在中国大陆上市）。毒副反应：少数患者出现较重的皮疹，药物减量后可缓解。乏力、胃肠道反应不明显，故耐受性较好。4. 克唑替尼：可通过气管镜、CT引导下经皮肺穿刺等操作获得TKI耐药患者的组织学标本，PCR方法检测ALK基因，阳性患者可考虑使用克唑替尼。该药独特的副作用为视觉障碍，故建议患者服药期间避免开车；同时部分患者有呕吐等胃肠道反应，故建议餐后2小时服药，严重患者需进行止吐等对症治疗。此外，由于有一定的肝肾损害作用，故建议服药期间应定期检查肝、肾功能，以便及时对症处理。5. 多靶点药物：如舒尼替尼、凡德他尼等。由于多靶点药物作用于多个靶点，故此类药物在临床研究中出现了重度的皮疹、甲沟炎，并伴随明显的乏力，患者耐受性较差。随着越来越多的新靶点药物的研发，克服耐药，将肺癌变成慢性病，指日可待！

对于中晚期非小细胞肺癌来说，化疗、靶向药治疗是主要的全身治疗方法。按照最新国际通用的指南首先应检测患者各种病理细胞学标本的EGFR基因突变，突变阳性的患者首先推荐使用靶向药治疗，而阴性患者则一线使用化疗。当肺内病灶增大到一定程度或出现新的病灶，判断为一线治疗策略失败，此时予二线治疗。然而，对于一部分病灶大小处于稳定期，而症状却并未改善的患者，如有依据能判断病灶仍有很强活性，此时可提前终止一线治疗而更改治疗策略。病例一：患者为60岁女性，右肺腺癌，伴大量恶性胸腔积液及胸膜不规则增厚，起病症状为胸闷、胸痛。胸水EGFR基因突变阴性，故一线予培美曲赛联合顺铂化疗3段，肺内病灶大小稳定。但患者主诉胸闷、胸痛症状一直未减轻，并有加重趋势。予复查肺部FDG同位素扫描，提示肺内病灶及增厚胸膜活性呈强阳性，并较治疗前增高，提示肿瘤细胞生长代谢活跃。因此，果断予停用化疗而使用靶向药治疗。1周后患者胸痛、胸闷症状明显改善。服药一月后复查胸部CT示胸水吸收，胸膜增厚情况改善。服药4月予检测全身PET-CT示肺内病灶无明显活性，且病灶较治疗前明显吸收、缩小一半以上，疗效为PR。患者一般情况佳，已无胸痛、胸闷症状。目前已服药8月，疗效仍稳定，患者一般情况佳。经验总结：1、根据化疗后患者主诉未改善及肿瘤活性增高的依据，及时更改治疗策略。而此时，根据国际通用的RECIST标准，患者仍应进行一线化疗。2、此例患者EGFR基因突变检测阴性，但服用EGFR-TKI仍有效。故提示：即使对于EGFR基因突变检测阴性患者，仍应尝试靶向药治疗。病例二：患者为40岁女性，右上肺腺癌伴癌性胸水。胸水检测EGFR基因突变为阳性。但患者对靶向药认识不够，拒绝一线服用。故予培美曲赛联合顺铂化疗2段，病灶无明显缩小，同位素FDG肺扫描示肺内病灶高活性，患者自觉胸痛症状无减轻。予治疗策略更改，停止化疗服用靶向药，一月后病灶明显缩小，3月后复查同位素FDG肺扫描示病灶无明显活性，同时患者已无胸痛症状。经验总结：1、患者应加强对靶向药的认识，标本EGFR基因突变为阳性者应尽量一线使用EGFR-TKIs。2、对患者的治疗应个体化，不能仅按照原则治疗，还应根据具体情况，灵活掌握治疗策略更改时机，否则将贻误最佳更改时机。综上，如有条件，可运用PET-CT来判断肿瘤活性的变化，从而指导治疗。如条件有限，则可运用医保可报销的同位素FDG肺扫描来帮助判断治疗的效果，从而弥补传统的RECIST方法缺陷（仅通过测量病灶大小变化来判断治疗效果），真正实现肺癌患者的个体化治疗。

对于当前治疗效果差、死亡率高的非小细胞肺癌来说，EGFR-TKI靶向药的临床使用为患者带来了新的曙光。治疗效果好的患者往往服药时间较长，有的甚至持续时间已达3、4年。因此，在如此长的治疗过程及观察随访当中，亦发现了很多问题。当病情出现变化时，应准确判断究竟是否靶向药耐药导致，因为这将关系到治疗策略究竟要不要更改的问题。1、胸腔积液胸腔积液简而言之就是胸腔内积累了正常情况下不应该有的液体。分两种情况：1）在诊断时已出现恶性胸腔积液，其后胸水反复。2）在靶向药治疗过程中出现胸水。经验：不能随便判断为靶向药耐药。此时应尽快进行胸水局部处理：胸水引流，然后注入胸膜粘连剂。复查胸部CT，观察及测量主要病灶的大小变化。如肺内可测量病灶大小较前稳定，则应继续靶向药治疗。事实证明，很多类似患者经局部治疗后，胸水得到控制，继续服用靶向药进行全身治疗，病情稳定或者进一步好转。2、间质性肺炎间质性肺炎的定义：是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理基本改变，以活动性呼吸困难、胸部CT示弥漫阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同类疾病群构成的临床病理实体的总称。继发感染时可有黏液浓痰，伴明显消瘦、乏力、厌食、四肢关节痛等全身症状，急性期可伴有发热。当靶向药治疗过程中患者出现不明原因的胸闷、气急等症状时，应尽快检查胸部CT。经验：如胸部CT提示大片弥散性斑片影，应警惕间质性肺炎的可能性。同时给予患者抗炎及静脉滴注激素治疗。待患者气急症状好转，予激素减量维持治疗，持续时间约2月左右。靶向药不能轻易停用，可予以剂量减半治疗，具体剂量以患者能耐受为准。所以，一定要提倡靶向药的个体化治疗：因为在具体的治疗过程中，患者疗效各异，副反应及并发症各异，对药物的耐受性弈各异。总之，在靶向药的治疗过程中，需密切观察随访患者，并不断总结相关经验，才能发挥靶向药的最大威力，使患者得到最大程度的获益。

肺癌已成为当前世界各国常见的恶性肿瘤，国内外公认肺癌的“两个第一”，即“发病率第一”、“死亡率第一”。80%的居民没有意识到肺癌已位列癌症第一杀手，国人对肺癌的关注和了解程度偏低。有吸烟史并且吸烟指数大于400支/年、高危职业接触史(如接触石棉)以及肺癌家族史等，年龄在45岁以上者，是肺癌的高危人群。肺癌常见的临床表现：早期可无明显症状；当病情进展到一定程度时，常有以下症状：（1）刺激性干咳。（2）痰中带血或血痰。（3）胸痛。（4）发热。（5）气促。影像检查（胸片、胸CT、彩超、MRI、骨扫描、PET-CT等）的意义：验证肺部病灶及重要脏器转移与否。内窥镜检查（纤维支气管镜检查、经纤维支气管镜引导透壁穿刺纵隔淋巴结活检术（TBNA）和纤维超声支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检术（EBUS-TBNA）纵隔镜检查、胸腔镜检查）及痰细胞学检查、经胸壁肺内肿物穿刺针吸活检术（TTNA）、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结活检术:寻找确切的病理细胞学依据。 根据影像检查、体检、病理学检查结果，进行分期并采取综合治疗的原则：即根据患者的机体状况、肿瘤的细胞学、病理学类型、侵及范围（临床分期）和发展趋向，采取多学科综合治疗（MDT）模式，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段，以期达到根治或最大程度控制肿瘤，从而提高治愈率，改善患者的生活质量，延长患者生存期。目前肺癌的治疗仍以手术治疗、放射治疗和药物治疗为主。肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向药物治疗（EGFR-TKIs治疗常见）。 肺癌的治疗提倡个体化治疗模式。是基于肺癌患者的驱动基因表达状态，即根据肺癌患者是否存在驱动基因的个体化治疗，仅基于病理学治疗模式已经无法满足现代肺癌的治疗。其中，EGFR突变是重要的癌症驱动因子，我国肺癌患者EGFR突变率达30%以上。不吸烟、女性、腺癌患者中比较多见，约有50%左右的突变率。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。目前临床上使用较多和广泛的特罗凯和易瑞沙就是以上通路的可逆性生物抑制剂。大量临床研究显示检测EGFR突变可以筛查对靶向药敏感的人群，从而实现对患者的靶向要个体化治疗。 目前EGFR突变的检测步骤包括标本获得、DNA抽提、EGFR突变检测和结果分析。检测的方法包括：DNA测序、ARMS及其它如DHPLC等。其中ARMS方法快捷、敏感，有试剂盒，操作简单，但价格较昂贵，不能检测到未知突变。研究显示EGFR突变在原发肿瘤中较转移瘤中多见。EGFR突变丰度对EGFRTKI的疗效也有影响，丰度越高则疗效越好。非肿瘤标本包括血液和胸水等，目前检出率较低，ARMS方法敏感性相对高一些。为提高EGFR突变的检出率，需要我们临床医生、病人、病理医生和实验员共同协作。EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18-21外显子，其中19和21号外显子突变覆盖突变的90%。 我院EGFR基因检测方法：DNA测序法和ARMS法 。 检测周期：1周左右。 检测位点：EGFR的18，19，21号外显子。 标本要求： 肿瘤组织病理切片，厚度8-10μm, 5-10张，要求肿瘤组织占标本的70%以上支气管镜活检组织。 浆膜腔积液标本（胸水，心包积液，腹腔积液等），5-10ml。要求浆膜腔积液里找到脱落的肿瘤细胞（非小细胞肺癌）。 临床应用：EGFR突变型肺癌是非小细胞肺癌中的一个特殊类型，这种肺癌的癌细胞依靠“EGFR通路”维持生长、增殖和转移等生物学行为。EGFR突变的NSCLC可以从EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗中获益，且将其作为一线药物治疗EGFR突变的患者，相比传统的化疗可以取得更长的无进展生存期（PFS）且副作用相对较小，患者容易耐受，但总体生存期（OS）并未延长。EGFR-TKI目前主要用于NSCLC一线、二线和维持治疗。我国大部分医生将其用于二线（69.4%）治疗，41.7%的医生将其用于一线治疗，27.8%的医生将其作为维持治疗药物。只要患者存在EGFR突变，就可以从EGFR-TKI一线治疗中获益。如果我们知道患者的EGFR突变状态的话，如何应用EGFR-TKI呢？目前的临床研究数据告诉我们，EGFR-TKI用作一线治疗或二线治疗，OS并无差别，但是化疗1～2个周期后立即换为TKI治疗，OS却是缩短的。对于EGFR-TKI究竟是作为维持治疗，还是应该二线使用，我们期待进一步研究的结果。在化疗过程中，如果患者的EGFR突变检测为阳性的话，不建议立即转换为EGFR-TKI治疗，也不建议联合化疗一起治疗；而应将EGFR-TKI用作维持治疗或者二线治疗。 结论：1.EGFR-TKI可用作EGFR突变患者的一线治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。2.化疗过程中，患者EGFR突变检测为阳性的话，不建议立即转为EGFR-TKI治疗或联合化疗一起治疗。3.化疗过程中，患者EGFR突变检测为阳性的话，建议EGFR-TKI作为维持治疗或者二线治疗。4．目前而言，EGFR-TKI作为辅助化疗证据不足，需要更多的临床试验去进行探索。5.对于局部晚期NSCLC，不建议EGFR-TKI用作其放化疗后的维持或者与放化疗联合进行治疗。 总之，针对肺癌特定的靶点开展个体化治疗模式已成为现实，今后，肺癌临床医生的重点是：一方面如何可能采用微创技术取得足够的肿瘤组织做相应的基因分析，另一方面是如何根据最新的循证医学证据，根据患者基因表达状态给予个体化治疗。